摘要

• 目的：制订符合中国国情和临床实践的SSc诊治指南，提升规范化诊疗水平，推动全程管理服务质量改进
• 现状：SSc是罕见自身免疫病，患病率有地域差异，临床表现异质性高，致残率和死亡率高；国际有相关指南，但中国患者特征与欧美不同，缺乏适用的标准化诊治指南

临床问题与推荐意见

临床问题1：采用哪种SSc的分类标准能够更早期诊断SSc？

• 推荐意见1：推荐使用2013年ACR/EULAR分类标准早期诊断SSc(1C)
• 推荐依据：传统1980年ACR分类标准灵敏度低，2013年标准采用加权积分系统，纳入早期关键表现，提高了诊断灵敏度，保持特异度；2021年VEDOSS用于识别“疑似”或“前驱”状态患者，2013年标准为其演变研究提供参照框架
• 证据总结：多项研究显示2013年标准较1980年标准灵敏度显著提高，特异度差异无统计学意义；VEDOSS相关研究分析了特征组合与进展为SSc的关联性及进展率等

临床问题2：在SSc诊断后，是否需要常规筛查有无间质性肺疾病(ILD)？采用何种方式筛查？对于有ILD的患者，如何监测ILD的进展情况？

• 推荐意见2.1：推荐SSc患者诊断后应用胸部高分辨率CT(HRCT)常规筛查ILD，不推荐使用胸部X线片筛查ILD(1C)
• 推荐意见2.2：推荐基线期同时进行肺功能检查(PFT)(通气+弥散)(1C)
• 推荐意见2.3：确诊为SSc - ILD或有ILD进展高风险的患者，建议前3 - 5年内每3 - 6个月复查1次PFT (通气+弥散)，6 - 12个月复查1次胸部HRCT(2D)
• 推荐依据：ILD是SSc常见且致死性内脏并发症，早期可无症状，HRCT是确诊“金标准”，胸部X线无法发现轻度ILD；联合应用PFT和HRCT更有助于监测疾病进展；根据专家意见和中国临床实践提出随访方案；基线无ILD患者筛查频率证据有限

无ILD患者的筛查

• 筛查频率
  • 证据有限，级别低，患者异质性大，无明确推荐
• 诊断证据
  • 肺功能检查：单独依靠不足以早期诊断ILD，多项研究显示FVC和DLCO检测有假阴性，联合评估NPV<0.70
  • 分步式筛查算法：DLCO<80%检测ILD灵敏度最高(83.6%)，特异度较低(45.8%)；胸部X线灵敏度很低(64.2%)，特异度中等(73.6%)
• 预后模型
  • 结合PFT和HRCT构建的SSc - ILD预后模型，较单纯HRCT或FVC更具鉴别预后价值
• 评估方法
  • 血清生物标志物：涎液化糖链抗原 - 6（KL - 6）水平升高及动态变化与进展、肺功能下降密切相关
  • 肺超声（LUS）：与HRCT表现相关，可区分ILD类型，识别进行性纤维化ILD
  • $^{18}$氟 - 氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（$^{18}$F - FDG PET/CT）：显示肺部代谢活性增加，与疾病范围及DLCO降低相关
  • 支气管肺泡灌洗（BAL）：可识别肺泡炎并预测肺功能恶化，指导免疫抑制治疗，但不作为筛查或诊断方法
  • 肺活检：部分病例有助于改变诊疗决策、提高诊断置信度，但不作为常规应用
• 筛查实践差异
  • 全球51%风湿病专家和66%的SSc专家对新诊断患者常规检查HRCT，各国SSc专家HRCT筛查差异明显

肺动脉高压（PAH）的筛查与诊断

推荐意见

• 诊断后用超声心动图筛查PAH(1C)
• 可考虑同时进行肺功能及NT - proBNP和/或BNP检查，用DETECT算法评估风险(2C)
• 疑诊患者尽早进行右心导管检查明确诊断(1C)

推荐依据

• SSc发生PAH风险高，早期无症状或症状不典型，筛查意义大
• 超声心动图评估右心系统有诊断价值，右心导管检查是诊断金标准，非侵入性工具可补充筛查与风险分层，DETECT算法能早期识别并减少漏诊

证据总结

• 生存率：SSc - APAH患者三年生存率、中位生存期低于非SSc患者，汇总死亡风险高
• 筛查方法
  • 超声心动图：诊断PAH灵敏度约83%、特异度约72%
  • 肺功能：DLCO和KCO在PAH诊断前下降率更高，基于KCO的模型区分能力最佳
  • BNP/NT - proBNP：PAH组水平最高，与肺动脉压等指标正相关，复合模型筛查灵敏度100%，特异度77.8%
  • DETECT算法：与ESC/ERS等算法相比，在早期、精准识别上有优势，漏诊率低

SSc患者疾病活动性评估

推荐意见

• 采用改良Rodnan皮肤评分（mRSS）评估皮肤硬化活动性（1C）
• 考虑采用EUSTAR - AI和SCTC - AI综合评估疾病活动度（2D）

推荐依据

• 皮肤硬化是典型表现，mRSS是公认皮肤病变评估工具，对病情变化反应好
• 尚无全面反映活动度的评价工具，现有工具各有优劣，EUSTAR - AI是首选，SCTC - AI潜力大但需验证

证据总结

• mRSS
  • 来源：由Rodnan评分改良而来
  • 优点：覆盖高发部位，降低评估者差异，符合相关标准，与皮肤活检等强相关，能区分治疗效果
  • 地位：成为“金标准”，纳入核心结局指标体系
• EUSTAR - AI
  • 来源：修订EScSG - AI而来
  • 评估指标：适用于所有亚型，包括皮肤、指端、mRSS等多项
  • 效果：推导和验证队列有一定灵敏度和特异度，预测短期疾病进展优于EScSG - AI，但对早期或轻微活动评估有限

疾病活动指数

• EUSTAR - AI
  • 未纳入 PAH、心脏受累、肾危象等
  • DLCO%<70%倾向反映器官损伤，评估早期或轻微活动能力有限
  • 外部队列灵敏度降至 53.28%（特异度 80.65%）
• 12 - point AI
  • 适用于合并 ILD 或 PAH 的患者
  • 与 3 年后肺功能指标呈负相关
  • 指标多，部分需纵向随访数据，应用繁琐，未广泛采用
• SCTC - AI
  • 含 9 个系统 24 个条目，总分 140 分
  • 对死亡率、躯体功能等有良好区分能力，分低、中、高疾病活动度
  • 首次纳入多系统，符合 SSc 特点，但部分检查复杂，需进一步研究
• ACR - CRISS
  • 针对早期 dcSSc（病程≤5 年）临床试验设计
  • 高 CRISS 应答与 1 年内 ILD 进展风险降低相关
  • 可能单一核心指标主导，存在天花板效应

临床问题 5：SSc 患者出现雷诺现象（RP）和指溃疡（DUs）时血管扩张药物选择

推荐意见

• 二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCBs）为 SSc 相关 RP 一线治疗药物（1B）
• SSc 患者 RP 持续或发生 DUs，推荐使用 5 型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）（1B）
• 建议应用波生坦预防 SSc 患者新发 DUs（2C）

推荐依据

• RP 发生率高，影响手部功能，可出现 DUs
• 治疗包括药物和非药物，高风险期可预防性服药
• CCBs 是一线药物，二氢吡啶类更广泛，非二氢吡啶类研究少
• PDE5i 和静脉伊洛前列素对 DUs 有一定疗效，波生坦能预防新发 DUs

证据总结

• CCBs
  • 较安慰剂显著降低 RP 发作频率，减轻严重程度
  • 对 RP 发作持续时间影响无差异，患者评估的 RP 疼痛改善更优
  • 缺乏大型研究评估对 DUs 疗效，部分研究显示可减少 DUs 数量
• PDE5i
  • 降低 RP 发作次数和持续时间
  • 改善患者整体评估，提高 DUs 愈合率
  • 长期使用耐受性良好，副作用减轻
• 内皮素受体拮抗剂（ERA）
  • 波生坦预防 DUs 效果显著，对现有溃疡愈合无促进作用
  • 安立生坦可减少 DUs 数量，促进愈合，新发 DUs 直径小
  • 马昔腾坦未减少新发 DUs
  • ERAs 与 PDE5i 在 DU 愈合时间无差异，ERAs 组新发 DUs 风险降低
• 前列环素类似物
  • 静脉伊洛前列素可降低 RP 严重程度，促进 DUs 愈合，预防新发 DUs，口服制剂无显著差异

临床问题 6：SSc 患者皮肤硬化的免疫抑制治疗

推荐意见

• 根据 SSc 情况选择合适免疫抑制药物（2C）
• 甲氨蝶呤（MTX）为治疗 SSc 皮肤硬化一线免疫抑制剂（1B）
• 根据全身情况选择吗替麦考酚酯（MMF）、环磷酰胺、利妥昔单抗治疗（1C）
• 难治或严重患者可考虑托珠单抗或 Janus 激酶（JAK）抑制剂（2C）
• 皮肤硬化进展迅速的严重患者可考虑自体造血干细胞移植，警惕不良反应（2C）

推荐依据

• 无获批治疗 SSc 皮肤硬化药物，多种药物可能有效
• MTX 有益，MMF 与 CTX 效果相当，MMF 耐受性优
• CTX 有疗效但停药易复发，不良反应多
• 利妥昔单抗改善评分，严重不良事件发生率低
• 托珠单抗有获益趋势，安全性好，不支持一线治疗
• JAK 抑制剂有效，起效快，安全性好
• 自体造血干细胞移植对快速进展型有效，但早期死亡率高
• 钙调磷酸酶抑制剂有潜在效果，需评估肾损伤风险

证据总结

• MTX 试验
  • 24 周时，MTX 组有效患者比例高于安慰剂组
  • 总皮肤评分改善更优
  • 12 个月研究中，MTX 组在皮肤评分方面疗效更优
  • 贝叶斯分析证实 MTX 对皮肤硬化的有效性
• 贝叶斯分析显示，MTX 相对安慰剂改善 mRSS 评分和 UCLA 评分的获益概率分别为 94%和 96%，证实其对 SSc 皮肤硬化的有效性。

甲氨蝶呤（MTX）

• 贝叶斯分析显示，MTX 相对安慰剂改善 mRSS 评分和 UCLA 评分的获益概率分别为 94%和 96%，证实其对 SSc 皮肤硬化的有效性。

霉酚酸酯（MMF）与环磷酰胺（CTX）比较

• SLS Ⅱ研究：24 个月时，MMF 组和 CTX 组 mRSS 评分均显著降低，两组间差异无统计学意义；MMF 组白细胞减少发生率显著低于 CTX 组，耐受性更优。
• 间接对比研究：静脉注射 CTX 与口服 CTX 疗效无显著差异；口服 CTX 组白细胞减少、出血性膀胱炎和脱发发生率更高，静脉注射 CTX 组严重不良事件和需要氧疗比例更高。
• ESOS 研究：MTX、MMF、CTX 及未使用免疫抑制药组 12 个月时 mRSS 均有显著改善，但组间差异无统计学意义。

托珠单抗

• faSScinate 试验：48 周时，托珠单抗组与安慰剂组 mRSS 差异无统计学意义。
• focuSSced 试验：48 周时，托珠单抗组与安慰剂组 mRSS 差异无统计学意义；96 周时，安慰剂 - 托珠单抗组和持续托珠单抗组 mRSS 较基线均持续改善。

利妥昔单抗（RTX）

• DESIRES 研究：24 周时，RTX 组 mRSS 绝对改善显著优于安慰剂组，治疗 4 周时已出现差异；两组不良事件相似。
• RTX 重复给药：RTX - RTX 组 mRSS 从基线至 48 周持续改善，安慰剂 - RTX 组 mRSS 在 24 周恶化，48 周显著改善；开放标签期内均有 1 例严重不良事件，随访无死亡病例。
• 印度研究：6 个月后，RTX 组 mRSS 改善显著优于 CTX 组，且严重不良事件发生率更低。

托法替布（TOF）

• 前瞻性研究：治疗 52 周后，TOF 组降低 mRSS 和超声皮肤厚度方面显著优于 MTX 组，两组不良事件发生率无显著差异。
• 单中心研究：TOF 治疗后第 1 个月 mRSS 显著改善，治疗 6 个月时 mRSS 显著优于对照组，起效时间短；仅 1 例上呼吸道感染。

巴瑞替尼

• 单中心试验：口服 24 周后，mRSS 显著降低，仅 1 例带状疱疹。
• 中国研究：12 周时，4mg 组 mRSS 变化优于安慰剂组，2mg 组差异无统计学意义。

自体造血干细胞移植（AHSCT）

• 疗效：系统综述显示，AHSCT 三种模式在 mRSS 方面均优于 CTX，但非清髓性非选择性 AHSCT 证据确定性相对低。
• 安全性：AHSCT 安全性整体低于 CTX，临床应用需严格评估风险 - 获益。
• 最佳适用人群：年龄 < 65 岁、发病 ≤ 5 年、存在生命威胁的 dcSSc 患者；排除 PAH、LVEF < 45%等情况。
• 免疫抑制治疗：单中心研究显示，AHSCT 后使用 RTX 等免疫抑制治疗安全可控。

钙调磷酸酶抑制剂

• 对 SSc 患者的皮肤纤维化具有潜在治疗效果，但证据强度有限。

合并 ILD 的 SSc 患者治疗

推荐意见

• 推荐意见 7.1：根据 ILD 分型和免疫炎症情况决定糖皮质激素应用，如需使用，建议最低有效剂量(2C)。
• 推荐意见 7.2：推荐 MMF 和 CTX 作为一线治疗药物，难治性患者推荐利妥昔单抗(1B)；可考虑雷公藤多苷作为维持治疗药物(2C)。
• 推荐意见 7.3：建议托珠单抗用于治疗早期炎症性 SSc - ILD(2C)。

推荐依据

• 治疗目标：SSc 和 ILD 治疗“双达标”。
• 指南推荐：多个国外指南推荐 MMF、尼达尼布、RTX 和托珠单抗作为一线和二线治疗药物。
• 糖皮质激素：使用与硬皮病肾危象风险相关，治疗效果缺乏循证医学证据，应遵循最低有效剂量原则。
• CTX 和 MMF：SLS Ⅰ和Ⅱ研究支持 CTX 改善肺功能，MMF 疗效与 CTX 相当且耐受性更好。
• RTX：可有效改善 SSc - ILD 患者的肺功能指标。
• 托珠单抗：有利于延缓早期炎症性 SSc - ILD 患者肺功能下降。
• 雷公藤多苷：小规模研究显示可改善肺功能，疗效需大规模临床试验确证。
• AHSCT：对 SSc - ILD 患者有明确疗效，带来长期生存获益，但需警惕毒性。
• 细胞免疫治疗：CAR - T、CAR - NK 等有治疗前景，但长期疗效和安全性有待观察。

证据总结

• 观察性研究：糖皮质激素单药可显著延缓肺功能恶化，静脉注射 CTX 联合糖皮质激素治疗效果不一。
• EUSTAR 研究：FVC% < 50%的 SSc - ILD 患者使用糖皮质激素会使 FVC 更严重恶化。

系统性硬化症相关间质性肺疾病（SSc-ILD）治疗

免疫抑制剂治疗

• CTX
  • 联合大剂量静脉糖皮质激素治疗有效且安全（2项小规模探索性研究）
  • EUSTAR观察性研究显示FVC%<50%患者用糖皮质激素使FVC恶化
  • SLSⅠ中12个月时CTX组FVC%较基线下降少
  • SLSⅡ显示MMF与CTX肺功能改善相似，MMF安全性和耐受性更优
  • 低剂量CTX脉冲方案诱导治疗后，应答者序贯AZA，无应答者序贯MMF，AZA组稳定或改善比例高
  • 多项单中心研究证实CTX改善肺功能指标，静脉制剂早期更显著，1年后无差异，严重不良反应发生率高，续贯AZA维持稳定
  • 静脉注射CTX联合口服糖皮质激素对活动性肺泡炎首年疗效显著，但1年后复发，需延长维持治疗
  • 基线HRCT等因素不影响CTX（750mg/m²）疗效
• MMF
  • 南亚人群单中心观察性研究显示可改善或稳定FVC指标
  • 小规模随机研究显示病情较轻患者中对肺功能无明显改善
  • 系统评价显示与CTX有效性相似，不良反应发生率更低
• 其他
  • 沙利度胺改善咳嗽、咳痰症状，伊马替尼改善肺功能（小规模观察性研究）
  • RTX
    • 多中心研究显示2年时FVC显著增加，7年随访仍高于基线，优于对照组，不良事件发生率相当
    • 回顾性研究显示24个月时FVC和DLCO改善率高于CTX组
    • 观察性研究显示咳嗽改善优于CTX组，CTX组12个月后FVC及FVC%提升显著，RTX组15/24个月后DLCO值及15/18个月后DLCO%值改善更显著
    • 验证研究显示1年后FVC%和DLCO%预计值显著提升，对照组恶化
    • 开放标签随机对照研究显示6个月时RTX组FVC%显著提升，CTX组下降，CTX组严重不良反应发生率高
  • 托珠单抗
    • FocuSSced试验显示48周时FVC/%最小二乘均值变化优于安慰剂组，亚组分析显示均减缓肺功能下降
    • 开放标签扩展研究显示治疗组ΔFVC%较安慰剂组显著改善
    • 2项观察性研究印证上述结论，EUSTAR数据库研究显示与RTX、MMF和CTX疗效差异无统计学意义
  • 雷公藤多苷
    • 诱导治疗未改善肺功能，维持治疗可有效改善
  • AHSCT
    • ASSIST和ASTIS研究显示可改善FVC，优于CTX
  • 个案报道
    • 同种异体靶向CD19 CAR-T和多能诱导干细胞（iPSC）来源的CD19/BCMA双靶点CAR - NK可能有效

抗纤维化治疗

推荐意见

• 推荐尼达尼布（1B），无法耐受可考虑吡非尼酮和那米司特（2C）

证据总结

• 尼达尼布
  • SENSCIS研究：有效延缓FVC下降，胃肠道不良反应常见
  • SENSCIS - ON研究：延长观察显示持续延缓FVC下降，腹泻常见，有减量、中断和停药情况
  • 亚组分析
    • 早期SSc等特征患者中显著延缓肺功能恶化
    • 治疗效果和不良反应与年龄等因素无关
    • 中国亚组分析显示52周时经校正FVC年下降率低于安慰剂组
    • 无论是否用MMF，均对FVC年下降率有效，FVC%绝对下降≥3.3%患者比例低于安慰剂组
• 吡非尼酮
  • LOTUSS研究证实安全性
  • 探索性研究显示6个月时改善/稳定FVC比例和FVC%绝对改变方面优于安慰剂，但无统计学意义
  • SLS II研究显示18个月时MMF联合吡非尼酮与MMF联合安慰剂FVC%改善无统计学意义，达到FVC%改善≥3%中位时间略快，但效力受限
• 那米司特
  • III期试验显示IPF患者中可有效延缓肺功能恶化，常见不良事件为腹泻
  • 尚无SSc - ILD研究数据

SSc相关PPF治疗

推荐意见

• 免疫抑制药物调整为MMF、CTX或利妥昔单抗(2C)
• 抗纤维化药物联合免疫抑制药物，首选尼达尼布(1B)，亦可考虑那米司特或吡非尼酮(2C)

证据总结

• 免疫抑制药物：尚无相关研究，2023年ACR指南提出添加或转换为MMF、CTX或利妥昔单抗治疗
• 抗纤维化药物
  • 尼达尼布
    • INBUILD研究显示PPF人群和UIP样纤维化类型患者中FVC年变化量优于安慰剂组
    • 亚组分析和随访研究显示在日本人群中可延缓症状恶化，降低疾病进展风险，安全性良好
  • 那米司特：大规模RCT显示对PPF患者肺功能有保护作用，亚组分析显示在SSc相关PPF患者中可延缓FVC下降
  • 吡非尼酮：研究少且均为观察性研究，缺少大规模RCT确证

呼吸系统疾病临床治疗研究

药物治疗效果研究

尼达尼布

• 日本人群中，显著延缓PPF患者症状恶化，降低临床结局风险，安全性好
• 意大利研究显示，治疗1年后多数患者不符合疾病进展标准，FVC改善
• 基于INBUILD试验数据亚组分析提示，基线BMI低，FVC下降幅度大，但不影响药物效果
• 真实世界回顾性研究显示，联用尼达尼布和托珠单抗治疗 SSc - ILD患者，肺功能和影像学稳定或改善
• 日本单中心研究显示，尼达尼布联合免疫抑制治疗 CTD相关 PF - ILD效果优于单药

那米司特

• FIBRONEER - ILD研究显示，有效延缓PPF患者肺功能恶化
• CTD - PPF亚组中，延缓FVC下降，降低临床相关结局风险
• SSc - ILD亚组中，治疗52周，不同剂量对FVC影响不同

吡非尼酮

• 多中心2期临床试验显示，治疗未分类病因的PF - ILD，降低FVC下降风险

抗纤维化治疗

• 西班牙多中心研究显示，使用抗纤维化治疗是自身免疫性ILD患者功能性呼吸损伤的保护因素

SSc合并PAH治疗

靶向药物治疗推荐意见

• 建议基线期用ESC/ERS三分层风险模型评估并指导初始治疗
• 推荐中、高风险患者起始联合靶向药物治疗
• 不建议将CCB作为常规治疗
• 免疫抑制治疗疗效不明确，建议根据免疫炎症情况决定是否应用

靶向药物治疗证据总结

• 多项Ⅲ期临床试验证实，靶向药物改善SSc - PAH患者预后
• 多药联合治疗改善临床结局优于单药治疗
• CTD - PAH患者CCB治疗获益有限

免疫抑制治疗

• 疗效存在异质性，多数研究未显示传统免疫抑制剂有效
• 早期使用MMF与SSc患者发生PAH风险降低相关，HCQ治疗降低死亡率
• RTX治疗有一定改善，但部分指标差异无统计学意义，耐受性及安全性较好

治疗达标评估

• 推荐意见
  • 用ESC/ERS简化四层风险分层工具定期随访和达标评估，目标是低危和双达标
  • 无创评估有问题时，考虑右心导管检查
  • 每3 - 6个月随访评估
• 证据总结
  • 治疗目标是低危状态，有多项无创和有创评估标准
  • 多种评估工具可辅助评估，如超声心动图、CPET、emPHasis - 10量表等
  • SSc - PAH患者确诊时多为中高危，预后较差，部分患者病情易加重
  • NT - proBNP在SSc - PAH中与血流动力学关系紧密，可预测死亡风险

临床问题 12：SRC 患者 ACEi 应用及替代治疗

• 推荐意见
  • 确诊 SRC 尽快用 ACEi，首选短效卡托普利控血压并防低血压
  • ACEi 禁忌或不耐受，考虑 ARB 替代或/和血浆置换
• 推荐依据
  • SRC 是 SSc 严重并发症，确诊应尽早治疗
  • ACEi 是一线核心药物，缺乏卡托普利更有效的证据
  • ARB 可作替代但疗效不确切，联合使用或增加不良反应
• 证据总结
  • ACEi 应用后 SRC 患者死亡率降低
  • 早期用 ACEi 治疗有利于改善预后
  • 加用血浆置换临床结局更优
  • ARB 类药物疗效仅见于病例报告

临床问题 13：SSc 患者心肌受累免疫抑制治疗

• 推荐意见：评估 SSc 可疑原发心肌受累患者心肌炎症和纤维化状态，决定免疫抑制药应用
• 推荐依据
  • 排除其他病因的 SSc 原发心肌受累部分无症状
  • 影像学和实验室手段为治疗决策提供支持
• 证据总结
  • 尚无随机对照研究证实免疫抑制药的临床结局影响
  • 不同阶段免疫治疗的疗效有争议

临床问题 14：SSc 患者胃肠道受累免疫抑制治疗

• 推荐意见：综合判断 SSc 相关胃肠道受累患者是否应用免疫抑制药物
• 推荐依据
  • 缺乏免疫抑制药物治疗胃肠道受累的指南建议和高质量研究
  • 疗效的研究结果不一致
• 证据总结
  • 免疫抑制药物的使用与随访后 GIT 评分有相关性
  • 多项研究未发现免疫抑制治疗与胃肠道症状及疾病的相关性
  • 个案报道和小样本研究提示静脉注射丙种球蛋白（IVIG）部分类型可能有效